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X射线——发现与应用的历程(5)

摘要: 构象分析法挪威化学家哈塞尔(Odd Hassell,1897-1981)(左)1930年开始研究环己烷及其衍生物的结构。20世纪50年代起,哈塞尔主要从事有机卤化物的结构研究,他用X射线衍射法研究结晶结构和分子结构,并测定电偶极矩 ...

构象分析法

挪威化学家哈塞尔(Odd Hassell,1897-1981)(左)1930年开始研究环己烷及其衍生物的结构。20世纪50年代起,哈塞尔主要从事有机卤化物的结构研究,他用X射线衍射法研究结晶结构和分子结构,并测定电偶极矩,在确立用构象分析(分子的三维几何结构)把化学性状和分子结构系统联系方面的研究卓有成效。

哈塞尔与英国化学家巴顿(Derek Harold Richard Barton,1918-1998)(右)因提出“构象分析”的原理和方法,并把它应用在有机化学研究中,研究了分子特性与分子中原子的复杂空间三维结构之间的关系,对发展立体化学理论作出了贡献而同获1969年诺贝尔化学奖[13]。

有机金属化学                                                          

 

                                      

英国化学家威尔金森(Geoffrey Wilkinson,1921-)(左)主要研究领域为结构化学和有机金属化学。1951年发表了合成二茂铁的论文,后来通过化学与物理方法的综合研究及X射线结构分析,证明了二茂铁是一个具有夹心面包式结构的化合物,一个铁原子位于两个茂基之间,两个茂基的五碳平面环互相平行(右图)。

 他在从事金属与氢键合的研究中几乎合成了全部过渡金属的二茂夹心式化合物,还对过渡金属的羰基化合物、氢化物和羟基化合物进行研究。1964年,他发现了三氯化物均相加氢催化剂(通称威尔金森催化剂),在无机和有机化学中有广泛意义,并具有重要工业价值。

德国化学家费歇尔(Ernst Otto Fischer,1918-)研究了二茂铁的结构,他提出了一种新的成键形式——夹心结构来说明其稳定性和磁性,并用X射线晶体分析法加以证实。1953年他的研究报告发表后引起了广泛的重视。他还预测了二苯铬夹心化合物的存在,于1954年合成了二苯铬,并测定了它的结构。

威尔金森与费歇尔因对有机金属化学的研究卓有成效而共获1973年诺贝尔化学奖[14]。

硼化合物结构

美国物理化学家利普斯科姆(William Nunn Lipscomb,1919- ) 主要从事硼烷、碳硼烷结构的研究。他与同事们发展并应用了低温X射线衍射和核磁共振等方法,得到了许多硼氢化合物和硼烷的分子结构图。他们的方法在生物化学的研究中也得到了应用。1963年他发表了专著《硼的氢化物》。由于他在研究硼化合物的结构及成键规律以及化学键一般性质方面的成就,获得1976年诺贝尔化学奖[15]。

X射线断层照相

利用X射线穿透后物质的性能与被穿透的物质种类有关的特性,创立了X射线影像诊断技术。例如,当X射线穿透人体时,骨骼吸收的X射线量比肌肉吸收的要多,通过后的X射线量不一样,携带了人体各部密度分布的信息,在荧光屏上或摄影胶片上引起的荧光作用或感光作用的强弱不同,因而显示出不同密度的阴影。医生可根据阴影浓淡的对比,结合临床表现、化验结果和病理诊断,判断人体某一部分是否正常。X射线诊断技术是世界上最早应用的人体非创伤性内脏检查技术。但这种X射线照相无法解决前后物体的图像重叠问题。

1917年,奥地利数学家雷唐提出过用高度准直、极细笔状X射线束,环绕人体某一部分作断层扫描。未被吸收的光子穿透人体后被检测器接收,这些模拟信号经过数据处理和运算后可重建图像,这就是断层照相的基本思想。可惜他的论文在发表后的50多年里被湮没了,直至20世纪70年代初才发

现。此后,在数学家们提出的各种对断面扫描数据处理的运算方法中,贡献最大的是美国理论物理学家科马克(Alan MacLeod Cormack,1924-1998)(上图)。1955年,在开普敦大学物理系教理论物理学的科马克对癌的放射治疗和诊断产生了兴趣。他发现医生在计算放射剂量时,把非均质的人体当作均质看待。他认为应把人体构造和组成特征用一系列前后相继的切面图像表现出来。经过近10年的努力,他终于解决了计算机断层扫描技术的理论问题。1963年,他首先建议用X射线扫描进行图像重建,并提出了精确的数学推算方法。

20世纪70年代,英国EMI公司的工程师豪斯菲尔德(N.Hounsfield,1919-2004)(下图)在参考科马克发表的应用数学重建图像理论的基础上,

把电子计算机断层照相技术引入医学,使电子计算机技术与X射线机相结合,完成图像重建过程。

1971年,豪斯菲尔德研制成功的世界上第一台X射线计算机断层扫描机(Computerized Tomography,简称CT)在伦敦一家医院正式安装使用。X射线管在置在患者上方, 绕检查部位旋转, 患者下方的计数器也同时旋转。由于人体器官和组织对X射线的吸收程度不同,病变组织和正常组织对X射线的吸收程度也不同,这些差别反映在计数器上, 经电子计算机处理,便构成了探测对象各个部位的横断图像呈现在荧光屏上,它解决了X射线照相的前后物体图像重叠问题,大大提高了医学诊断的可靠性和准确性,使医学成像技术向前跨了一大步。豪斯菲尔德与神经放射学家阿姆勃劳斯合作,成功地为一名英国妇女诊断出脑部的肿瘤,获得了第一例脑肿瘤的照片。他们在英国放射学会上发表了第一篇论文,1973年英国放射学杂志对此作了正式报道,这篇论文受到了医学界的高度重视,被誉为“放射诊断学史上又一个里程碑”,从此,放射诊断学进人了CT时代。1979年的诺贝尔生理.医学

奖破例地授给了豪斯菲尔德和科马克这两位没有专门医学经历的科学家[16]。

最早的CT  机使用单束X 射线,配有1~2  个检测器,扫描时X  射线管每次仅转动1°,完成一次扫描需4~5 分钟。第二代CT  机采用两束X射线构成10°~20°的扇形束,  配有20~30  个检测器,  每次扫描只需30~120秒。第三代CT 机由多个X 射线管组成30°的扇形束,  用250~350个检测器,每次扫描只需2.5秒。第四代CT机用多个X射线管组成50°的扇形束,  用600~2400个检测器排列成环状,扫描时间仅1秒(右图为第四代CT机扫描结构)。CT机正向第五代过渡,只要1/100 秒就可捕捉到人体生理活动的动态信息。

现代基因工程

 

英国生物化学家桑格(Frederick Sanger,1918-)(上)1955年研究确定了牛胰岛素的化学结构,从而奠定了合成胰岛素的基础,并促进了对蛋白质分子结构的研究。1958年桑格因确定胰岛素的分子结构而获得诺贝尔化学奖。

22年后,桑格借助于x射线分析法与美国生物化学家吉尔伯特(Walter Gilbert,1932-)(右)、·美国生物化学家伯格(Paul Berg,1926- )(右右)确定了胰岛素分子结构和DNA核苷酸顺序以及基因结构而共获1980年诺贝尔化学奖[17]。

显微影像重组

1968年,英籍南非生物化学家克卢格(Aaron Klug,1926-) 将X射线衍射法和电子显微镜技术结合起来,发明了显微影像重组技术,

并用这种技术揭示了病毒和细胞内重要遗传物质的详细结构。这种技术是把一种结晶物质的电子显微照片置于激光下曝光,当激光照在底片的图象上时,它便发生衍射或散射,再用这无数小点形成的图样制出比电子显微照片上的图象更详细的图象来。他利用晶体的各个“面”的若干个这样的二维图象,形成一个生物大分子结构的立体图象。

此项技术可用来研究那些由于分子太大而不能用X射线晶体学来研究的结构,为测定生物大分子结构研究开创了一条新路。克卢格用此技术确定杆状烟叶花叶病毒是由100多个圆片以核糖核酸为中心堆叠而成的。他指出,这些“球形”病毒的图象,同能引起小儿麻痹症和疣的病毒一样,它们的结构都有20个面。克卢格及其剑桥大学的同事们还研究了转移核糖核酸的螺旋结构及其在动物细胞中的作用。克卢格因在测定生物物质的结构方面的突出贡献而获得1982年诺贝尔化学奖[19]。

晶体结构直接计算法

美国晶体学家豪普特曼(Herbert Aaron Hauptman,1917-) 和美国物理学家卡尔勒(Jerome Karle,1918-)主要从事X射线晶体学中的相角问题和矩阵理论的研究。X射线衍射是研究晶体结构的重要手段,20世纪50年代以来,豪普特曼和卡尔勒用统计数学方法研究了晶体的衍射数据,发现其中隐含

有相角的信息。经过大量的工作,推导出衍射线相角的关系式,可直接从衍射强度的统计中得到各衍射线相角的信息,这就是晶体学结构的直接计算法。

1950-1955年间,他们用这种方法确定了5-6种分子结构。到了70年代,借助先进的电子计算机运算,不用假设就能迅速确定分子的化学结构。他们的成果为探索新的分子结构和化学反应提供了基本方法,为分子晶体结构测定作出了开创性的贡献,豪普特曼与卡尔勒同获1985年诺贝尔化学奖[20]。

光合作用反应中心的立体结构

德国科学家胡伯尔(Robert Huber,1937-)(左图)1972年在德国马克斯·普朗克学会研究所建立了蛋白质结晶学研究室,为生物巨分子膜结构与功能的理解做出了重要的贡献。他对于资料收集的仪器和蛋白质结晶学的方法,特别是Patterson方法、图解方法和精制,对于电子富含金属簇的用途和最新的结晶改进的方法和仪器做出了贡献。

戴森霍弗(Johann Deisehofer,1937-)(左)对结晶体结构学具有丰富的经验,也是计算及科学方面强有力的学者。米歇尔(Hartnut Michel,1948-)(右)1981年7月底成功地从视紫红蛋白中获得了世界上第一个膜蛋白晶体—紫色光合细菌的光合作用反应中心的晶体,并以3埃的高精确度确定了该反应中心的三维结构。

他们三人合作用X射线晶体分析法确定了光合成中能量转换反应的反应中心复合物的立体结构,揭示了由膜束的蛋白质形成的全部细节而分享了1988年诺贝尔化学奖[21]。

人体细胞内的离子传输酶

20世纪50年代初,美国生物化学家博耶(Paul D.Boyer,1918-)(左图)发现细胞形成三磷酸腺苷的过程发生在动物细胞的线粒体中。1961年,英国化学家米切尔认为,形成三磷酸腺苷所需的能量是氢离子沿着其浓度梯度的方向穿过线粒体膜时提供的(米切尔为此获1978年诺贝尔化学奖)。博耶的研究集中于三磷酸腺苷合酶(大多数生物的主要产能分子,这种分子有助于三磷酸腺苷这种化学能量载体的合成),他假设一种不平常的机制来解释三磷酸腺苷合酶的特性,被称做“束缚转变机制”。

英国化学家沃克(John Emest Walker,1941-)(上图)于20世纪80年代初开始研究三磷酸腺苷合酶,他的研究重点在酶的化学成分和结构上。

他确定了构成合酶蛋白质单元的氨基酸的序列。90年代,沃克与X射线结晶学家一起籍助同步辐射装置的X射线研究生物分子的结构与功能,澄清了酶的三维结构,取得了突破性的成就。他的研究工作支持了博耶的“束缚转变机制”。

丹麦生物化学家斯科(Jens C.Skou,1918-)(左图)于20世纪50年代后期在动物细胞的质膜中发现了钠钾ATP酶。束缚于细胞膜的钠钾ATP酶被外部的钾和内部的钠所激活,酶将钠泵出细胞并将钾泵入细胞,从而维持相对于周围外部环境的细胞内部的高钾浓度和低钠浓度。

斯科与博耶和沃克因对人体细胞内的离子传输酶方面的成就而分享1997年诺贝尔化学奖[22]。

细胞膜水通道及离子通道结构

水溶液占人体重量的70%,生物体内的水溶液主要由水分子和各种离子组成,它们在细胞膜通道中的进进出出可以实现细胞的很多功能。20世纪50年代中期,科学家发现细胞膜中存在着某种通道只允许水分子出入,人们称之为水通道。因为水对于生命至关重要,可以说水通道是最重要的一种细胞膜通道,但水通道到底是什么一直是个谜。

20世纪80年代中期,美国科学家阿格雷(Peter Agre,1949-)(左图)研究了不同的细胞膜蛋白,发现一种被称为水通道蛋白的细胞膜蛋白就是人们寻找已久的水通道。2000年,阿格雷与其他研究人员一起公布了世界第一张水通道蛋白的高清晰度立体照片(右右)。照片揭示了这种蛋白的特殊结构只允许水分子通过。

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2010-11-5 00:00
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